Kaip apibūdintumėte savo mokslinių interesų
lauką?
Mano pradiniai moksliniai interesai iš esmės sukosi apie
žmogaus ligas. Pagal išsilavinimą esu medikas, specializavausi psichiatrijoje.
Psichiatrija yra, galima sakyti, medicinos ariergardas, net neaišku, ar tai iš
viso yra medicina, nes jos metodai – ir diagnostiniai, ir gydymo – yra labai
subjektyvūs. Neaišku, ką reikia gydyti, neaišku, kas iš tikrųjų atsitinka
smegenyse, kad žmonės suserga šizofrenija, bipoline liga ar depresija, ar dar
kuo nors. Yra vaistų, iš dalies padedančių, iš dalies ne, ligos esmė lieka
visiškai neaiški.
Tai specializavausi psichiatrijoje devintojo dešimtmečio
pabaigoje, o tuo metu prasidėjo... Aš čia savo istoriją pasakoju, gal taps
aiškesnė mano mokslinė orientacija.
Labai gerai, ačiū.
Ir tuo metu prasidėjo molekulinės genetikos bumas. O
molekulinė genetika yra biologijos avangarde. Aš sakiau, psichiatrija yra
medicinos ariergarde, o molekulinė genetika yra, bent jau tuo metu buvo,
biologijos avangarde. Buvo sukurta labai įdomių metodų, įgalinančių tirti ir
DNR sekas, ir vieno nukleotido lygmenį. Tų nukleotidų kiekviena žmogaus ląstelė
turi po du trijų milijardų rinkinius, ir staiga įvairiausiomis aplinkybėmis
sukuriami metodai, kuriais įmanoma tyrinėti tuos nukleotidus labai didele
skiriamąja geba.
Susidarė unikali galimybė tirti psichines ligas molekuliniu
genetiniu požiūriu. Ne tiktai fenomenologiniu genetiniu požiūriu: jeigu tėvas
serga, tai yra tam tikra tikimybė susirgti vaikams; arba jeigu vienas brolis
serga, kokie šansai yra kitam broliui susirgti; jeigu vienas dvynys serga,
kokie kito šansai... Ne, ne, dabar jau galime tirti DNR sekas ir prisikasti
prie konkrečių mutacijų arba pokyčių, kurie nulemtų tą ligą.
Verta paminėti, kad visos žmogaus ligos bent iš dalies yra
paveldimos. Yra tokios klasikinės genetinės ligos, sakykime, cistinė fibrozė ar
mukoviscidozė, Diušeno miodistrofija, Huntingtono chorėja – jau niekas
neabejoja, kad jos yra genetinės, paveldimos pagal Mendelio dėsnius. Tie
dėsniai, kuriuos Mendelis atrado tirdamas žirnius, puikiausiai tinka ir šitoms
ligoms aprašyti. Bet yra kitų neklasikinių ar nemendelinių ligų: psichikos
ligos, diabetas, išsėtinė sklerozė, astma, vėžiai ir net infekcinės ligos.
Polinkis jomis susirgti irgi būna, tik ne toks aiškus.
Taigi, visas ligas galima tirti genetiniu požiūriu, taip
pat ir psichikos ligas. Devintojo dešimtmečio pabaigoje žmonės pradėjo jas
tyrinėti molekulinės genetikos metodais. Tai buvo absoliuti fantastika: imi abu
galus – ariergardą ir avangardą – ir juos sujungi. Tada vienoje galvoje
atsiduria ir psichiatrinės klinikinės, ir molekulinės žinios. Žodžiu, mano
interesai formavosi būtent šitaip stengiantis suderinti tuos dalykus, išmokti
suprasti abi tradicijas.
Baigęs mediciną, aišku, aš apie mokslą nieko neišmaniau,
nes tos studijos buvo labai scholastinės, labai sausos, orientuotos į kalimą,
ten nebuvo bandoma ieškoti sistemos, nebuvo dėstomi mokslo pagrindai. Man stigo
priešakinio mokslinio požiūrio, aš jį vargdamas šiaip ne taip perpratau, ir
mane toliau tebedomina ligų esmė, fundamentalūs ligų principai, tik aš išėjau
už psichikos ligų srities, man dabar norisi suprasti visų kitų ligų,
pavyzdžiui, nutukimo ar vėžio mechanizmus.
Tokia asmeninė istorija skatina paklausti, kaip
jūs dabar suprantate, pavyzdžiui, psichikos ligų kilmę? Ar materialūs jų pradai
tapo aiškesni?
Kad jie egzistuoja, yra faktas kaip blynas. Psichikos ligos
labai nesiskiria, jos nėra ypatingos, lyginant su somatinėmis ligomis,
sakykime, diabetu, astma ar išsėtine skleroze. Veikia tie patys paveldimumo
dėsningumai, ir nėra jokios abejonės, kad DNR sekos, genomai vaidina vaidmenį,
kad kažkas truputį kitaip su tais genomais.
Bėda, kad nėra labai rimtų konkrečių atradimų šitoje
srityje, nors metamos žvėriškos pajėgos. Sukamos milijardinės operacijos,
finansuojami tyrimai... Sakykime, Nacionalinis sveikatos institutas Amerikoje,
NIH, didžiausia organizacija, jo metinis biudžetas yra 35 milijardai dolerių.
Koks jų pagrindinis tikslas? Suprasti ligos esmę. Tai tiek per metus sudeginama
pinigų, jie skiriami ne vien tik genetikai, įvairiausių dalykų daroma, bet tiek
per metus išleidžia viena organizacija. Ir dar, ko gero, dukart tiek išleidžia
įvairios kitos organizacijos Šiaurės Amerikoje, jau neskaitant Vakarų Europos.
Genetika nepateikia vienaprasmio atsakymo. Dedasi labai
įdomių dalykų, bet nėra lūžio. Mokslininkai susivienijo Žmogaus genomo
projektui, sugalvojo – reikia sekvenuoti genomą. Tai įvyko... gal kokiais 1985
metais. Tam, kad sekvenuotų genomą, tuos tris milijardus nukleotidų, prireikė
trijų milijardų dolerių. Reikėjo gauti vos ne Kongreso palaiminimą, kad skirtų
tuos pinigus. Iš tikrųjų jie dar pamelavo, nes pagal išankstinį apskaičiavimą
reikėjo žymiai daugiau pinigų, bet jie suplanavo, na, gal kaip nors pigiau
išsisuks. O pažadėta labai daug. Jie pažadėjo, kad šitas Žmogaus genomo
projektas įvykdys revoliuciją medicinoje, ne mažiau. Medicina turėjo tapti
genominė, prasidėti molekulinės diagnostikos metodai, leidžiantys viską
tiksliai nustatyti atradus pirminę priežastį. Ir čia svarbus vienas aspektas: dažniausiai
medicinoje viskas kreipiama prie simptomų gydymo. Jeigu ligoniui artritas,
išrašoma steroidų. Nors iš esmės artritas kyla ne dėl steroidų trūkumo organizme, artrito istorija visai kitokia, bet
paskyrus steroidų – uždegimas sumažėja.
Esmė tokia, kad... Suprantate, žiūrint su kuo jūs
kalbėtumėtės. Sakykime, jeigu jūs kalbėtumėtės su tokiu kietu genetiku,
fanatiku ir dideliu entuziastu, jis sakytų: „Viskas einasi labai gerai, mes jau
turime keletą šimtų polinkio genų, kurie nulemia padidėjusią riziką susirgti
šizofrenija, ir mes atrasime jų vis daugiau ir daugiau, todėl tie dalykai
atsiriš.“ Aš esu truputį skeptiškesnis, gal net labiau skeptiškas negu truputį.
Mano akimis žiūrint, tai yra kaip horizonto linija: mes judame, bet, pasirodo,
tas horizontas yra dar šiek tiek toliau.
Man svarbu suprasti jūsų skeptiškumą: kur jis
veda ir kas iš to gali rastis?
Tai, vienu žodžiu, aš turiu alternatyvą. Būtų gerai
paminėti paradigmos sąvoką. Mokslinės Kuhno paradigmos, jis apibrėžia
paradigmą, na, tikriausiai žinote, kaip taisyklių... Čia truputį vėsoka, aš
užsimesiu megztinį, gerai?
Žinoma.
Thomas Kuhnas apibrėžė paradigmą kaip taisyklių, algoritmų
ar principų rinkinį, kuriuo tinka naudotis sprendžiant tam tikras problemas, ar
ne? Ir jisai teigia, kad didžiuma mokslinių tyrimų vyksta paradigmų rėmuose.
Tokių paradigmų, sakykime, fizikoje ir astrofizikoje buvo kelios: garsiąją
Newtono paradigmą pakeitė Einsteinas. Jos principai pasikeitė iš esmės, ir
žmonės pradėjo matyti pasaulį kitaip.
Biologijoje vyksta panašūs dalykai. Nors biologija nėra
toks kietas mokslas kaip fizika, tačiau biologijoje irgi yra susiformavusi
paradigma, apie kurią nedaug kas kalba. Iš tikrųjų, ji nedažnai aptarinėjama,
beveik nekritikuojama. Ši paradigma tapo tradicinė, ji teigia, kad fenotipą
nulemia dvi grupės priežasčių: genetinė prigimtis ir aplinkos veiksniai.
Aplinkos faktoriai įvairiais būdais veikia DNR sekas, o
genai lemia polinkį kažkokiam fenotipui. Jis gali būti visai normalus,
pavyzdžiui, nuplikimas. Aš esu genetiškai plikas, nes mano tėvas buvo nuplikęs,
mano senelis buvo plikas, ko gero, ir mano proseneliai buvo pliki, aš tiesiog
genetiškai turiu tokį polinkį ir viskas. O kai dar prisideda kokie nors
nepalankūs aplinkos veiksniai, visa genetinių ir aplinkos faktorių kombinacija
atveda prie tam tikro fenotipo, kuris gali būti liga. Labai paprasta taisyklė,
bet čia yra paradigmos esmė. Ji susiformavo XX amžiuje, nuo XX amžiaus
pradžios, kai buvo iš naujo atrasti Mendelio dėsniai. Daugybė labai protingų
žmonių dirbo kurdami genetikos principus ir stengėsi suprasti, kaip viskas
vyksta, kaip tie genai žaidžia, kaip jie rekombinuojasi, kaip jie pasiskirsto,
kaip jie susigroja ar nesusigroja.
Tokia susiformavo paradigma. Prasidėjus molekulinės
genetikos bumui ji labai gerai tiko. Imtos tirti klasikinės genetinės ligos,
kurias jau minėjau. Jas nulemia vienas genas, viskas paveldima pagal Mendelio
dėsnius, tereikia surasti tą geną. Iš trijų milijardų nukleotidų atrinkus tą
vieną mutavusįjį, paaiškėja pirminė ligos priežastis. O medicinoje juk
svarbiausia – simptominis gydymas, todėl gimė pažadas: žiūrėkite, mes surandame
pirmines priežastis, o žinodami pirmines priežastis galime pradėti galvoti apie
etiologinį gydymą – didelis dalykas! Kodėl infekcinės ligos yra taip efektyviai
išgydomos? Dėl tos pačios priežasties – žinome, kas jas sukelia, žinome, taip
sakant...
Ką užmušti.
Ką užmušti, taip. Ir prašau – efektas stebuklingas.
Toks nuskambėjo pažadas. Ir šita tradicinė paradigma,
beveik klasikinė, suveikė labai gerai iš tikrųjų. Tie aplinkos faktoriai nėra
per daug svarbūs, nes aptinkamas vienas genas – koks nors cistinės fibrozės
genas yra chloro jono transporteris. Įvykus jo mutacijai, iš tikrųjų
dažniausiai pakinta ne vienas nukleotidas, gali būti ir vienas, bet dažniausia
mutacija būna trys iširę nukleotidai. Paaiškėja, kad ir kiek ligonių tirtume,
būtent tame gene yra problema, tos ligos priežastis. Nuostabu, nuostabu! To
nebuvo įmanoma įsivaizduoti. Net kai Watsonas su Cricku išaiškino DNR
struktūrą, niekas negalėjo įsivaizduoti, kad ateis laikas, kai genetines ligas
nustatinėsime tokiu būdu ir galėsime aiškiai sakyti: štai kur yra problema.
Na, paskui paaiškėjo, kad su gydymu viskas yra sudėtingiau,
bet pats faktas, kad tų ligų genai buvo nustatyti, tapo revoliucija ir
medicinoje, ir biologijoje, ir žmogaus mokslo istorijoje apskritai. To negalime
sumenkinti, tai buvo didžiulis pasiekimas, tai buvo nuostabus dalykas.
Tai iš kur kyla jūsų skepsis?
Kas atsitiko paskui? Paskui genetikai ėmė gliaudyti tas
klasikines mendelines ligas kaip riešutus, nes metodai tobulėjo, investicijos
gigantiškos, sekvenavimas atpigo, kūrėsi biotechnologijų kompanijos,
užsiimančios vien tik metodų arba reagentų kūrimu.
Ir po kurio laiko apetitas pakilo – jeigu mums taip gerai
sekasi su paprastomis genetinėmis ligomis, tai gal reiktų pabandyti išgliaudyti
ir nemendelines... Riešutėlis čia bus kietesnis, bet iš esmės tie patys
principai turėtų galioti. Jeigu pažvelgtume į visą žmogaus ligų sąrašą, tai
mendelinių ligų yra mažuma, tik maždaug 2 procentai iš viso, o 98 procentai yra
nemendelinės: psichikos ligos, vėžiai, Alzheimerio liga, abiejų tipų diabetai
ir taip toliau. Ir tos nemendelinės ligos, kaip jau minėjau, nors ir nulemtos
įgimto polinkio susirgti, bet jos nėra tipiškas, labai gražiai aprašytas
mendelinis variantas, kai tiksliai gali nustatyti, kad 50 procentų ar 25
procentai palikuonių susirgs. Jose jau viskas neaišku, viskas kažkaip suvelta.
Tada labai patogūs pasirodė tie aplinkos veiksniai, kaip
koks atpirkimo ožys – na, jeigu mes ne viską galime paaiškinti genetiškai, tai
tikriausiai kažkokį vaidmenį vaidina aplinka. Niekas labai nekonkretizavo, bet
formaliai tie dalykai labai gerai tinka: vieną dalį paaiškiname genetiškai, o
kitą – aplinkos veiksnių įtaka. Geriausias pavyzdys yra identiškų dvynių
fenotipiniai skirtumai, ar ne? Yra daugybė pavyzdžių, kai tiktai vienas iš
dviejų monozigotinių dvynių suserga vėžiu arba diabetu, arba psichoze,
šizofrenija, o kitas dvynys – visiškai sveikas, jokių problemų. Kas čia vyksta?
Jų genomai yra identiški, čia gamta pamėtėjo nuostabų natūralų eksperimentą.
Taigi, monozigotinių dvynių DNR sekos yra identiškos, bet – bumpt! – vienas
kažkodėl pradeda haliucinuoti ir kliedėti, o kitas – visai nieko. Na, tai
reiškia, kažką sukėlė aplinka. Jie augo panašiomis sąlygomis, bet kažkaip
mistiškai kažkas įvyko, kažkas nesusidorojo, bet šituos aplinkos faktorius tegul
tiria epidemiologai, o genetikai užsiims genomų analize, tirs genomines sekas
ir stengsis atrasti tuos polinkio genus. Šie genetiniai mechanizmai turėtų būti
iš principo panašūs į tuos, kuriuos mokslininkai sukūrė analizuodami „mendelines“ ligas.
Tai va toks gimė tikėjimas tuo metu, ir jis lig šiol iš
esmės liko dominuojančioje paradigmoje. Todėl visos tokios programos kaip
Žmogaus genomo projektas atrodė labai patraukliai, nes kuo daugiau sužinosime
apie genomą, tokį fundamentalų gamtos kūrinį, tuo geresnius galėsime naudoti
tyrimo metodus ir principus analizuodami ligas. Nuskambėjo pažadas, kad štai
duokit mums tris milijardus dolerių, mes sekvenuosime genomą, ir tai bus
nuostabus startas visoms ligoms analizuoti ir pakeisti mediciną iš esmės.
Taip čia šiek tiek nukrypau į bendrą kontekstą apie
tradicinį ligos supratimą: viskas stovi ant tų dviejų polių. Yra genetiniai
faktoriai ir aplinkos faktoriai. Genetikai įsikabinę analizuoja genus, o
aplinkos veiksnius tiria epidemiologai, jie aiškinasi, kuo viena grupė žmonių
skiriasi nuo kitos, nes vieni suserga kokia nors liga, o kiti nesuserga.
Ieškoma ypatumų, kas čia įvyko: ar psichinės traumos, ar kokie chemikalai
aplinkui, ar gyvenimo būdas netiko. Daugeliui atpirkimo ožiu tapo rūkymas ar
alkoholis, o gal kavos per daug geria ar dar ko nors – visokiausių dalykų
prisigalvota. Nusistovėjo tokia pusiausvyra, toks supratimas, kad visos
vadovėlinės tiesos atveda būtent į štai tokią ligos koncepciją, čia yra klasika,
ar ne?
Taip. Genomo matrica, kurią aplinka daužo iš
išorės. Klasika.
Mes užėmėme kitą poziciją. Po medicinos studijų mane
auklėjo ir užaugino kaip genetiką, ir aš pasinėriau į genetinius tyrimus, aš
juos dariau ilgiausiai, dariau, dariau, dariau ir paskui viskas taip
susiklostė, kad susidomėjau epigenetika. O epigenetika yra, na, tokia ne visai
našlaitė, bet kažin koks satelitinis mokslelis. Dabar jis jau kai kam įdomus,
bet prieš dvidešimt metų, kai aš tik pradėjau domėtis epigenetinių principų
taikymu ligų tyrimams, tuo labai mažai kas domėjosi. Klasikinė epigenetika
tyrinėjo bakterijas, gyvūnus ar augalus, bet susieti ligas ir epigenetiką buvo
iš tikrųjų gan įžūlus mano žingsnis.
Bet „epi-“ šiuo atveju nėra „aplinka“?
Ne, tai yra... Aš tuoj paaiškinsiu, kas yra epigenetika,
bet pirminis mano postūmis buvo įtikėjimas idėja, kurios paskui labai sunku
atsisakyti. Taip kartais nutinka. Epigenetiniai mechanizmai paaiškina daug
visokių keistų dalykų, kurių genetika negali paaiškinti. Aš pateikiau identiškų
dvynių pavyzdį, ir tokiu atveju aiškinama, kad jeigu jie tampa fenotipiškai
skirtingi, tai čia aplinka kažką lemia, tačiau šita versija egzistuoja jau
50–70 metų, ir niekas tų aplinkos faktorių negali išaiškinti. Tradiciškai vis
kartojama – aplinka, aplinka, aplinka, bet niekas negali ko nors tikslaus
rasti.
Epigenetiniu požiūriu mes galime visa tai paaiškinti be
jokių aplinkos faktorių. Genai yra identiški, o epigenetiniai faktoriai,
visokie priedai prie DNR, kurie reguliuoja genus, gali būti visiškai skirtingi,
net jeigu tiriame genetiškai identiškus organizmus. Yra daug visokių pavyzdžių,
ne tiktai su dvyniais, bet ir su augalais, kai jie auga vienoje lysvėje ir yra
genetiškai identiški, tačiau, truputį sujaukus vieno augalo epigenetiką, jis
užauga kitoks.
Žodžiu, pradinis postūmis kilo iš suvokimo, kad mes kai ką
galime naujai paaiškinti remdamiesi epigenetiniais principais, kurie netilpo į
klasikinės paradigmos rėmus, todėl ilgai buvo ignoruojami. Tai pasirodė labai
patrauklu: gali būti svarbūs ne tik tie du poliai, pillars...
Kolonos.
Taip, ne dvi kolonos, ne tiktai genai ir aplinka. Aš sakau
– pastatykime trečią koloną, epigenetikos koloną, ir tada paaiškinsime daug
visokių nukrypimų, kurių genetika negali paaiškinti. Juos lyg ir turėtų
paaiškinti aplinka, bet kol kas nepavyko.
Tai kas gi yra epigenetika? Pats paprasčiausias
apibrėžimas... Pats akivaizdžiausias pavyzdys yra kiekvienas iš mūsų.
Kiekvienas mes esame epigenetinis stebuklas, galima sakyti. Mes kiekvienas
išsivystėme iš vienos ląstelės, ta viena ląstelė susidarė iš dviejų lytinių
ląstelių, tos dvi lytinės ląstelės susiliejo, viena lytinė ląstelė atsinešė
genomą iš tėvo, kita – iš motinos, ir mes turime du genomus, diploidinę
ląstelę, kuri vadinasi zigota. Ir ką gi ta ląstelė daro? Ji pradeda daugintis:
buvo viena, dabar dvi, paskui – trys ar keturios, ten truputį asimetriškai gali
daugėti. Ir taip – iki milijardo per palyginus trumpą laiką. DNR sekos tiktai replikuojasi,
replikuojasi, replikuojasi – labai efektyviai, labai patikimai, klaidų padaroma
labai mažai: iš dešimties milijonų ten gal viena klaidelė įsivelia.
Iš principo genomai tiktai replikuojasi, yra dauginami,
ląstelių skaičius daugėja, daugėja, daugėja. Gana paprastas principas. Watsonas
su Cricku būtent tai atrado, tą metodą. DNR yra dvigrandė. Ji prasiskiria, ir
čia ant vienos grandinės susintetinama kita, papildoma. Ant antros grandinės –
dar viena seka, taip gauname dvi kopijas. Paskui ta naujoji vėl tą patį daro,
ir vėl, ir vėl, ir taip dauginimasis įsibėgėja.
Bet šalia vyksta dar kitas procesas, labai sudėtingas. Šis
procesas yra epigenetinė diferenciacija ir vystymasis. Neužtenka, kad ląstelės
tiktai daugintųsi, jos turi įgauti tam tikrų ląstelinių fenotipų, kad iš jų
susidarytų oda ar kepenys, ar raumenys, ar širdis, ar smegenys. Genomai visose
tose ląstelėse yra tokie pat, to paties organizmo, to paties žmogaus, bet
epigenetiniai faktoriai įjungia tam tikras genų grupes vienose ląstelėse, o
kitose ląstelėse tos pačios genų grupės turi būti išjungtos, nes jų nereikia.
Mums smegenyse, pavyzdžiui, nereikia alkoholio dehidrogenazės – fermentų, kurie
virškintų alkoholį. Gal neblogai būtų, bet nereikia.
Nereikia. Būtų labai keista smegenyse dar ir
skaidyti alkoholį.
O kepenyse jų labai reikia. Kepenyse tas genas yra labai
aktyvus, o smegenyse šis genetinis potencialas lieka nepaleistas. Ten jis
puikiai galėtų veikti, bet ta DNR seka, tas genas lieka epigenetiškai
užspaustas. Jis ten taip susuktas, sumazgytas, kad tyliai tūno nieko
neveikdamas. Tokia yra epigenetika.
Nuo epigenetikos iš esmės priklauso vystymasis, organizmo
ląstelių diferenciacija. Kaip tai vyksta, yra didysis stebuklas.
Įsivaizduokite, kaip sudėtinga. Jeigu imtume net ne žmogų, o pelę, pelės
nėštumas trunka tris ar keturias savaites, per keturias savaites susiformuoja
organizmas, turintis gausybę įvairiausių ląstelių. Jos koordinuoja savo
veiksmus ir judesius, jos tiksliai atlieka savo funkcijas, jos susiformuoja
kažkokiu visiškai stebuklingu būdu. Nutinka daugybė stebuklų. Nėra taip, kad iš
tūkstančio pelės zigotų ar nėštumų susiformuoja vienas sėkmingas naujagimis, ar
ne? Taip nėra. Didžiuma nėštumų yra sėkmingi. Tas epigenetinės diferenciacijos
procesas yra toks patikimas, taip ištobulintas evoliucijos, kad jis vyksta
nuostabiai efektyviai.
Ir net žvelgiant mokslininko akimis tai yra
stebuklas?
Didžiulis. Tai yra pats didžiausias stebuklas, pats
didžiausias evoliucijos atradimas. Net ne atradimas, nes evoliucija nieko
neatranda, evoliucijai nusispjauti ant visko, evoliucija tiktai aklai veikia,
kad gyvybingesnės formos turėtų daugiau šansų išlikti, palikti palikuonių ir
užimti daugiau erdvės – viskas. Jeigu kurios nors rūšies tiktai vienas iš
tūkstančio apvaisinimų būtų sėkmingas, ta rūšis taptų pasmerkta.
Evoliucija naudojo klaidų ir bandymų metodą: truputį
suklysdavo, dažniausiai tokios klaidos būdavo fatališkos, jos sužlugdydavo visą
procesą, bet kartais pasitaikydavo sėkmingų klaidų ir jos įsitvirtindavo. Taip
pradedi galvoti, kiek metų yra gyvybei. Anksčiau buvo laikoma, kad jai
milijardas metų, dabar jau sako, kad gal trys milijardai. Tai per tris
milijardus metų vyko kaita, nuo pačių primityviausių, net ne ląstelinių
organizmų, kurie pradėjo reaguoti į aplinką, truputį pasikeisdavo į vieną pusę,
į kitą pusę, į trečią pusę, ir kai kurie iš tų pasikeitimų evoliuciniu požiūriu
buvo palankūs. Ir tos įžūlesnės ląstelių populiacijos jau geriau tvarkėsi. Toks
pat principas liko lig šiol, evoliucija tebevyksta.
Suprantama. Tik kad aš geriau suvokčiau
epigenetiką, gal padėtų kokia nors sąvoka, kuria galėtume pasiremti. Nes
genetika remiasi genomu, jis yra matrica, materialus objektas, kuriuo galima
remtis. Kas yra materialus epigenetikos pagrindas?
Tai cheminiu požiūriu epigenetiniai veiksniai yra tam tikri
DNR struktūros priedai.
Tame pačiame genome?
Taip, toje pačioje DNR. Yra tam tikrų nukleotidų, kurie
gali būti chemiškai modifikuojami. Sakykime, citozinas. Yra keturi nukleotidų
tipai, žymimi didžiosiomis raidėmis A, G, T ir C, tai C yra citozinas, ir jis
gali būti modifikuojamas cheminiu būdu – prie vienos tokios jo „kojos“
prisikabina metilo grupė. Metilo grupė yra labai paprasta – CH3 – anglies
atomas ir trys vandenilio atomai, tačiau ji gali iš esmės pareguliuoti tą geną.
O kodėl tuomet tai jau nebe genetika, o
epigenetika, jeigu vis tiek ji veikia per tą pačią DNR?
Aha, labai geras klausimas. Taip atsitinka todėl, kad
mokslininkai susiskirstę pagal domėjimosi sritis. Jie viską padalina į sritis
ir sako: „Gerai, mane domina šizofrenija.“ Jeigu tave domina šizofrenija, tai
apie vėžį jau tada tu nieko nesupranti.
Nes tu tada psichiatras.
Tas pats vyksta ir su šitais dalykais. Susiklostė tokia
tradicija, kad genetikai domėjosi DNR, ir jiems visiškai nusispjauti, jų
tradiciniai genetiniai metodai net nediferencijuoja, ar tas citozinas yra
epigenetiškai modifikuotas, ar ne. Įsivyravo toks požiūris: „Na, ta
modifikacija buvus nebuvus, jeigu kam nors rūpi, jūs ją ir tirkite.“
Epigenetikai ateina iš visai kitos tradicijos, jie sako: „O
mums tiktai tas nukleotidas ir tiktai šita jo modifikacija yra visko esmė, mūsų
nedomina jūsų DNR sekos“, ir taip toliau. Tokia yra redukcionistinio mokslo
pasekmė, kylanti iš Vakarų tradicijos. Mes redukuojame, redukuojame,
redukuojame, siauriname, siauriname, siauriname, giliname, giliname, giliname
ir pagaliau suprantame dalykus, kurie dažnai yra labai siauri ir labai gilūs.
Iš esmės, tai labai efektyvi tradicija. Nors kartais paradoksaliai, kaip sakė
Bernardas Shaw, mes bandom suprasti vis daugiau apie vis mažiau, kol pagaliau
suprasime viską apie nieką. Tai jau kraštutinis variantas, bet tokia yra
dalijimosi sritimis pasekmė, nes vieni domisi vienu DNR aspektu, o kiti domisi
kitu tos pačios DNR aspektu.
Aišku. Ir nėra jokios aukštesnės kategorijos,
nėra tikro „epi-“ lygmens, kuris būtų aukščiau. Tarkime, jeigu drįsčiau
klausinėti jus kaip filosofas, tai mes galėtume įtraukti visai naują
kategoriją, pavyzdžiui, sąmonę. Jūs dirbdamas niekada neoperuojate sąmonės
sąvoka?
Ne.
O kai dar buvote psichiatras – irgi ne?
Iš tikrųjų aš stengiuosi viską maksimaliai supaprastinti.
Moksliniame tyrime ar mokslinėje teorijoje būna keli svarbūs dalykai, ir vienas
iš jų – paaiškinamasis potencialas: ką tu gali paaiškinti. Permesdamas dėmesį
nuo genetikos prie epigenetikos, aš sakau, kad dabar galiu paaiškinti dar ir
tokius, tokius ir tokius naujus dalykus. Man tereikia labai nedaug raktinių
elementų, bet aš labai paprastai galiu paaiškinti šituos dalykus. Be to, yra
kitas reikalavimas: turi būti būdas tai teorijai patikrinti, būdas verifikuoti
arba falsifikuoti tą teoriją, žiūrint kokiai mokslo ar filosofijos mokyklai jūs
priklausote, ar ne? Mes privalome tikrinti savo teiginius.
Jeigu įvelčiau tokias filosofines kategorijas kaip sąmonė,
galėčiau apie jas kalbėti dar 30 metų, bet nesugebėčiau patikrinti. Iš vienos
pusės, turiu galvoti labai plačiai ir stengtis aprėpti kuo daugiau reiškinių,
iš kitos pusės, privalau galvoti labai konkrečiai. Aš turiu nueiti į
laboratoriją ir už tam tikrą pinigų sumą, kuri neturi būti itin stambi,
privalau tikrinti tą teoriją ir rasti argumentų, kurie ją patvirtintų arba
paneigtų. Turiu derinti šiuos du mąstymo būdus. Negaliu prisifantazuoti. Aš
galėčiau teigti, kad šizofreniją sukelia faktorius F, kuris ateina iš kosmoso,
nes ten kyla kokie nors saulės energijos virsmai, kurių aš negaliu išmatuoti, bet
esu tuo įsitikinęs. Tada toks požiūris darosi religija, ar ne?
Esu klausęsis, kaip solidi mokslininkė ir
mąstytoja Rebecca Newberger Goldstein, čia aš ją perfrazuosiu, aišku, ne
tiksliai pacituosiu, svarstė, kad žmogus yra vienintelė būtybė, galinti savo
dvasinėmis pastangomis reguliuoti genų įsijungimą.
(Juokiasi) Taip, čia gerai
pasakyta. Taip, taip, yra tokių idėjų, jos iš dalies kyla dėl visų minėtų
epigenetinių mechanizmų. Prieš 20 metų niekas nekalbėjo apie epigenetiką ligų
arba elgsenos kontekste. Paskui staiga ji išpopuliarėjo, ir tada jau iš to
didelio nekalbėjimo imta per daug šnekėti apie tai, švytuoklė nusviro į kitą pusę.
Kai kam ėmė atrodyti, jog tu savo sąmone gali valdyti savo epigenetiką. Kai kam
dar pasirodė, kad ne tik gali savo sąmone valdyti savo epigenetiką, bet tie sąmonės
valdomi epigenetiniai pokyčiai gali būti perduodami kitai kartai, kitai generacijai
ir taip toliau. Šitie dalykai iš principo nėra neįmanomi, bet juos labai sunku
įrodyti. Nepaprastai sunku.
Yra žmonių, kuriuos domina štai tokia egzotika, jie ten
metasi, organizuoja susitikimus, kalbasi, įtraukia psichologus, fantazuoja. Tai
šiek tiek dvelkia moksline fantastika. Jie bando suprasti, ar taip gali būti iš
tikrųjų. Mano pozicija yra žymiai paprastesnė, žymiai primityvesnė. Aš bandau
žiūrėti į dalykus kaip galima paprasčiau.
Manęs ta egzotika iš esmės nelabai domina, nes matau
egzotiką pačiuose akivaizdžiausiuose dalykuose. Jau minėjau vystymąsi, ar ne?
Tai didžiulis stebuklas, kurio mes nesuprantame, nors jis nuolat vyksta. Jis
vyksta kiekvieną dieną, kiekvieną minutę, jis vyksta aplinkui mus, jis vyksta
mumyse. Vystymasis nėra koks nors nepastebimas, mes keičiamės. Jūs irgi
tikriausiai prieš 10, 20 ar 30 metų atrodėte visai kitaip, ir anuomet
bendravusieji dabar jūsų gal net nepažintų. Aš nuvažiuoju į savo kurso
susitikimus, ir kadangi negyvenu Lietuvoje, mane rečiau mato, pasitaikydavo,
kad susitikus po dvidešimties metų kurso draugai manęs neatpažindavo, nes aš
visiškai nuplikau, pražilau ir taip toliau.
Kas mumyse dedasi? Ką reiškia „mes senstame“, kas tai? Mūsų
DNR sekos ir toliau sėkmingai replikuojasi labai metodiškai, labai tiksliai.
Kodėl mes keičiamės? Kodėl esame mirtingi? Paprasti dalykai, tokie paprasti
klausimai. Toks paradoksas, kad kartais užmirštame dalykus, kurie yra
akivaizdžiausi. Kažkuris garsus filosofas yra pasakęs, kad sunkiausia pastebėti
akivaizdžiausius dalykus, vykstančius tavo panosėje kiekvieną dieną. Tu jų
nepastebi, tačiau kažkodėl nori veltis į velniai žino kokią egzotiką...
Kas vienam egzotika, kitam – ne. Prisiminiau
filosofo Aleksandro Moisejevičiaus Piatigorskio teiginį. Jis pasakė, kad žmogus
yra mirtingas, tačiau nežino savo mirties laiko, todėl psichologiškai jam sunku
patikėti pirmuoju teiginiu. Taip yra. O jūs, atmesdamas visą metafizinę
egzotiką, ieškote atsakymų į šituos klausimus materialioje matricoje?
Be jokios abejonės, absoliučiai. Padarę prielaidą, kad
kažkas vyksta nematerialiai, mes žengiame į ne mokslo sritį. Tai yra ne mokslo
sritis.
Taip, ne tokio mokslo, prie kokio esame
pripratę. O ką daryti, kai mokslas pasiekia ribą arba pritrūksta įrankių?
Traumų pasekmių perdavimas iš kartos į kartą irgi tyrinėjamas. Štai psichologai
ir psichiatrai pasakoja, kaip karta po kartos kenčia Holokausto, genocido ar
kitos baisios prievartos pasekmes.
Taip, taip. Aš esu labai skeptiškas tokių tyrimų atžvilgiu,
labai skeptiškas. Sakau, nebūtinai tai nėra įmanoma, bet tai labai sunku
įrodyti, labai sunku atsekti, labai sunku suprasti priežastinius ryšius. Esmė
yra priežastinių ryšių radimas, o jie gali būti labai suvelti. Iš vienos pusės,
jie gali atrodyti labai akivaizdūs ir labai logiški, bet iš kitos pusės, jie
gali būti taip suvelti, kad jų neįmanoma atsekti paprasčiausiai tiriant žmones,
nes su žmonėmis nepavyksta atlikti gražių, techniškai nepriekaištingų eksperimentų.
Tuomet visi santykiai ir priežastiniai ryšiai supainiojami.
Štai vienas toks klasikinis suveltų priežastinių ryšių
pavyzdys, ne aš jį sugalvojau. Jeigu marsiečiai dabar nusileistų Žemėje ir imtų
tirti plaučių ligas, jie atrastų, kad žmonės, kurie kišenėse nešiojasi degtukų
arba žiebtuvėlį, dažniau serga tomis ligomis. Tokia asociacija būtų labai
stipri – jeigu laikai žiebtuvėlį kišenėje arba rankinėje, turi žymiai daugiau
šansų, dešimt kartų daugiau, susirgti plaučių vėžiu.
Reikia tučtuojau uždrausti žiebtuvėlius.
Išmeskit žiebtuvėlius, nes jie... Čia yra tos pačios
problemos atmaina: tarsi akivaizdu, bet iš kitos pusės, gali būti visiškai
neakivaizdu. Ir įrodyti, ypač tiriant žmones, būna labai sunku.
Sunkumų mes nebijome. Gal verta eiti tuo pačiu
keliu, skirti dar daugiau milijardų visokiems sekvenavimams, dar tikslesniems
citozino metilizacijos tyrimams? Nes čia iš esmės tėra inžinerinė problema.
Taip kada nors pažinsime visą genetinę matricą, kurią veikia įvairiausi
aplinkos veiksniai, ir numatysime visus matricos pokyčius į daugybę skirtingų
atsitiktinių įvykių.
Taip, labai gerai, kad paminėjot šitą žodį – „inžinerinė“.
Iš vienos pusės, atrodytų, kad mes jau suprantame visus pagrindinius biologijos
principus, ir dabar lieka tik investuoti daugiau pinigų, viską tiksliau
atlikti, ištirti daugiau žmonių, naudoti galingesnius kompiuterius. Bet pačių
principų keisti nereikia. Šie principai yra lyg ir fundamentalūs, nusistovėję,
čia tarsi nėra ką paneigti ar papildyti, toks susidaro vaizdas. Ir aš sakau,
dauguma genetikų pritartų tokiai nuomonei.
Kokio masto tai iššūkis? Gal galima jį
palyginti su smegenų tyrimais? Mokslininkai nežino, kiek neuronų sudaro
smegenis, tačiau iš principo jos irgi atrodo tik inžinerinis iššūkis. Jeigu
atkurtume kitoje matricoje, pavyzdžiui, skaitmeninėje, visus neuronus ir visus
įmanomus ryšius tarp jų, visas galimas sąveikas, tai lyg ir turėtume tokį pat
rezultatą. Kalbėjausi apie tai su neuromokslo atstovais, ir jie sako, kad nėra
viskas taip paprasta, nes dar yra glijos ląstelių, jos taip pat svarbios, tada
jas irgi tektų atkurti. Bet taip žvelgiant, vis tiek problema gali atrodyti
inžinerinė, tik daug sudėtingesnė, nes padidėja imtis. O kokio dydžio imtis
jūsų tyrimuose?
Tai tęskime šią temą. Turbūt Laplace’as pasakė: „Jeigu
galėčiau viską aprašyti, tai numatyčiau, kas įvyks ateityje“, ar kažką
panašaus.
Taip, jeigu užfiksuotume visų atomų pozicijas,
tai tada...
Tai tada galima numatyti ateitį. Taip sakant, „jeigu,
tai...“.
Įsivaizduokime, mes imituojame, kopijuojame smegenis, viso
sudėtingumo, su visais, nežinau, kiek ten yra, šimtais milijardų neuronų, ir
ten glijų yra dar, ko gero, dešimt kartų daugiau, ir mes padarom tokį...
Nežinau, ar tai būtų kompiuteris, turintis tiek elementų ir visas sinapses. Mes
paleidžiame elektros srovę per tas sinapses, ir jos pradeda kažką gliaudyti,
aiškintis ir taip toliau. Tai yra inžinerinė problema, ji labai sudėtinga, šiuo
metu tiesiog neišsprendžiama, to negalime padaryti, būkime realistai. Na, bet
gal po 50, po 100 ar po 1 000 metų kas nors pajėgs tai padaryti, ir tada eis
tuo keliu sėkmingai, kryptingai, ir visi tie dalykai – sąmonės ar pasąmonės, ar
dar kokie nors – turėtų paaiškėti, nes mes atkursime visą labai sudėtingą
biologinę sistemą. Galbūt pajėgsime ją atkurti in silico, ar ne? Toks
yra vienas požiūris.
Vyrauja supratimas, kad iš esmės mums dabar liko vien
inžinerinės problemos, kad mūsų paradigma yra gera, kad principai yra teisingi,
tiktai reikia tęsti tyrinėjimus. Nebūtinai turime atkurti smegenis, bet,
sakykime, norėdami suprasti šizofrenijos esmę, turime ištirti daug daugiau
sergančiųjų šizofrenija. Dabar mes jų ištiriame šimtą tūkstančių, o būtų geriau
ištirti milijoną, o jeigu dar to milijono nepakaktų, tai tada – dešimt
milijonų. Na, tyrimai pigs, genų sekvenavimas jau dabar yra labai nupigęs. Iš
tikrųjų, nuo tų trijų milijardų viskas nusirito į visiškas kapeikas.
Biotechnologijų kompanijos įmetė milijardus, kad sukurtų labai efektyvius sekvenavimo
metodus, nes įsivyravo suvokimas, kad čia yra esmė, tokiu būdu mes prisikasime
prie ligų esmės, prie visko esmės. Sprendėme inžinerines problemas, nekeisdami,
nekvestionuodami paradigminių principų. Toks yra inžinerinis požiūris, kad
viską mes turime, viską supratome, XXI amžiuj mes suprantame, kaip viskas
veikia, dabar reikia tiktai daryti, ir daryti kuo daugiau, kuo greičiau, kuo
efektyviau – toks yra šitas požiūris.
Kitas požiūris teigia: ne, mūsų principai nebaigti, mums
reikia juos keisti ir, ko gero, išrasti naujus principus, kad vis dėlto
suprastume, kaip veikia gyvybė. Mums stinga bent jau tokių principų, kurie
įgalintų prisikasti prie mane dominančių dalykų – prie ligų esmės. Seni
principai, kartoju, buvo sukurti per 100 metų, nėra pakankamai efektyvūs, todėl
mes veliamės šitose prieštarose. Lyg ir randame šizofrenijos genus ar vėžio
genus, bet taip ir neaišku, kaip juos pritaikyti. Žadėta revoliucija medicinoje
neįvyko, ir nėra šansų, kad ji greitai įvyks. Galime pūstis kaip varlės
sakydami: „Žiūrėkite, kokie mūsų pasiekimai“, girtis vienas kitam, daryti
įspūdį visuomenei ir mokesčių mokėtojams, sumokantiems už šituos malonumus
labai didelius pinigus, aiškinti jiems rimtais veidais, kad mes darome didžiulę
pažangą, bet iš tikrųjų galbūt ta pažanga nėra tokia jau ryški ir efektyvi, ji
nebūtinai veda prie rimtų dalykų. Tai štai, šis antrasis požiūris – kad mūsų
principai yra nepakankami, kad mums reikia naujų principų, kad svarbiausia
problema yra ne inžinerinė...
Puiku, bet kokie galėtų būti tie nauji
principai? Nes mokslo paradigma ne kažin ką daugiau tesiūlo...
Tai viskas prasideda nuo to, iš tikrųjų. Jeigu grįžtume
prie mano minėto Kuhno knygos „Mokslo revoliucijų struktūra“ ten jis teigė, kad
iš esmės mokslas veikia ribojamas paradigmų. Didžiumą laiko mes praleidžiame
normalioje mokslo vystymosi stadijoje, veikiame iš esmės sėkmingai, atrandame
vis naujų dalykų, vis papildome paradigmos siūlomą vaizdą. Bet kas atsitinka?
Pradeda kauptis visokios anomalijos, tai vienur, tai kitur galai nesueina,
tačiau mes psichologiškai nenorime jų matyti, truputį ignoruojame: na, gal čia
nėra taip baisiai svarbu, čia irgi gal nelabai svarbu, gal mes kaip nors tuos
nuokrypius galime paaiškinti arba nuaiškinti, vis dėlto tie dalykai iš esmės
nėra jau tokie gąsdinantys. Nors iš tikrųjų jie kelia diskomfortą. Padarai
eksperimentą ir gauni visai ne tai, ko norėjai, atrodo visiška nesąmonė, ir tu
galvoji: „Kažką ne taip padariau.“ Ir tai nebūtinai yra netiesa, mes dažnai
suklystame eksperimentuodami, sugadiname, gauname kokius nors absurdiškus
rezultatus, kuriuos tenka išmesti. Tačiau kartas nuo karto viskas būna gerai
atlikta, bet vis tiek išlenda keistų dalykėlių, kažkokių užuomazgų, kurių
nesitikėjome. Jie mus nervina, nors teoriškai daugelis žino, kad anomalijos ir
netikėti rezultatai moksle gali būti ypač svarbūs. Bet labai sunku atskirti: ar
čia kažkoks tavo liapsusas, ar tai kažkur veda. Ir gali atsitikti taip, kad tu
nuspręsi – ne, čia ne liapsusas, čia išlindo kažkas labai įdomaus. Ir tu
sugaiši metus, dvejus, trejus, penkerius ir niekur nenueisi, nes nežinosi,
nežinosi, nežinosi, nežinosi. Ir tai gali būti koks nors labai menkas
reiškinėlis, niekam nesvarbus, nieko nedominantis, o tu jau esi išėjęs iš
konsensuso, iš tokio kolektyvinio saugumo, užsiiminėji keistais dalykais. Kiti
jau nebesupranta, ką tu veiki, kyla įtampa ir psichologiškai tai sunku. Labai
sunku išlįsti iš bandai suręstų rėmų, labai sunku tiksliai įvertinti, ką
reiškia tos anomalijos.
Girdžiu, kad jūs pats gana patogiai jaučiatės
esamoje paradigmoje, nes turite ką veikti ir matote prasmę, tačiau periferiniu
regėjimu ar jutimu užčiuopiate problemą ir matote, kad tokia paradigma sulaiko
nuo proveržio.
Taip, iš esmės mano posūkis į epigenetiką įvyko tuo metu,
kai ji dar nebuvo... Vėlgi, noriu pabrėžti – aš neišradau epigenetikos, jokiu
būdu. Aš tiktai pastebėjau, kad kai
kurie epigenetiniai procesai labai tiktų tiriant ir aiškinant ligas, kurių klasikinė
paradigma ir klasikinė genetika negali paaiškinti.
Aš tiktai sujungiau du dalykus į viena, bet tai jau buvo
toksai mažas maištelis. Ir retrospektyviai žiūrint, tai buvo labai rizikingas
žingsnis, nes man galėjo blogai baigtis. Tačiau viskas baigėsi gerai, nes po
kokių septynerių metų kilo susidomėjimo epigenetika banga. Mano įtaka nebuvo
didžiulė, taip susiklostė sąlygos. Jau turėjau įdirbį, jau turėjau keistoką
vienišo vilko reputaciją, įsikibęs laikiausi savo, o paskui, po penkerių metų
darbo, kai pasaulis pripažino visą šią sritį, išėjo labai geras variantas. Čia,
žinote, kaip akcijų rinkoje – jeigu tu investuoji, kol akcijos pigios, o paskui
jos staiga pabrangsta, tai gali praturtėti, ar ne? Ir su mokslo idėjomis būna
labai panašiai.
Ir jūs taip kukliai vertinate, kad tai sėkmė,
atsitiktinumas, sutapimas?
Iš tikrųjų aš nežinau, ar kukliai, ar ne, bet viskas taip
susiklostė... Gal aš truputį nujaučiau tuos dalykus, sunku pasakyti, bet toks
buvo mano kelias.
Na, čia kaip ir su akcijomis: reikia įžvelgti,
kodėl kurie nors vertybiniai popieriai gali smarkiai pabrangti. Reikia
hipotezės. Juk negalvojote: „Kasiu čia, gal rasiu“, – nors nebuvo jokių ženklų,
kad ten kas nors glūdi?
Taip, taip ir sakau. Prieš 20 metų buvo labai sunku
numatyti, bet paskui viskas taip klostėsi, kad epigenetiką pripažino ir ji tapo
lyg ir pagrindine srove, buvo priimta į bendrą paradigmą... Epigenetika yra
žymiai mažesnis sraigtelis, lyginant su genetika. Genetika koks buvo didžiulis,
gigantiškas buldozeris, toks ir liko, o epigenetika – taip, viskas gerai, mes
jau į tave nebežiūrime kaip į atplaišą, kurios niekas nesupranta. Ji tapo
satelitine paradigmos dalimi.
Bet ir su epigenetika pradėjo kilti problemų, toks
paprastas epigenetinis požiūris ėmė kliūti. Epigenetika irgi žadėjo daug,
žmonės dirbo, stengėsi, investavo didelius pinigus, bet vis tiek tie dalykai
neatsirišo taip, kaip mes tikėjomės. Ir kas tada? Vieni meta šitą sritį, kiti
bando šį tą transformuoti, stengiasi įžvelgti naujų dalykų. Tai dabar aš vėl
gyvenu labai įdomų periodą, nemečiau epigenetikos, ir toliau ja tikiu, bet mes
įtraukėme laiko dimensiją.
Skamba fundamentaliai.
Tai subjektyvu. Prieš kokius trejus ketverius metus mes
pradėjome akcentuoti laiko dimensiją, epigenetinius virsmus laikui bėgant. Ir
tai susiję su visais paradigmatiniais dalykais. Genetikams laiko dimensija
visiškai nesvarbi, nes to paties individo genomas nesikeičia. Paimi kraują,
ištiri genomą: ar tam individui yra 5 ar 85 metai, iš esmės jokio labai didelio
skirtumo nerasi. Ten yra visokių subtilybių, bet šiaip esminių skirtumų nėra,
todėl jiems laiko dimensija visiškai neaktuali.
Epigenetikams laikas yra žymiai aktualesnis, nors irgi buvo
nustumtas į antrą planą ar į penktą planą, o mums tai pasidarė labai įdomu.
Tradiciškai kalbama apie senėjimo epigenetiką, kad senstant epigenomai
keičiasi. Kodėl jie keičiasi, yra neaišku, kas ten įvyksta, yra neaišku, bet
galima konstatuoti faktą, kad ląstelėms senstant epigenomai keičiasi. Tai
toksai linijinis kitimas – laikas bėga, to paties individo epigenomai po metų
truputį pasikeičia, po trejų metų dar labiau pasikeičia, po dešimties metų dar
labiau pasikeičia. Toks linijinis kitimas.
Bet dar įdomiau tai, nuo ko prasidėjo visi gana smarkūs
pokyčiai mano laboratorijoje ir mano paties požiūryje į visą šitą epigenetinį
kitimą. Tai yra cikliškumas, cikliniai biologiniai procesai. Laikas yra
linijinis, tačiau kai kurie dalykai kartojasi. Geriausi pavyzdžiai mus supa
kiekvieną parą: yra diena, ją pakeičia naktis, paskui ateina kita diena, ją vėl
pakeičia naktis, ir taip vyksta jau daug milijardų metų, ar ne? Arba metų
laikai: dabar vasara, po jos ateina ruduo, paskui – žiema, pavasaris, bent kai
kuriose platumose. Ir kaip dabar aiškėja, panašūs dalykai vyksta ir ląstelių
epigenomuose. Kai kurie epigenominiai procesai yra cikliški.
O kaip tai vyksta? Kažkuri bazė ar molekulė
keičia konfigūraciją?
Taip, taip. Ji, sakykime, praranda epigenetinę modifikaciją
ir ją vėl įgyja, praranda ir vėl įgyja, praranda ir vėl įgyja.
Savaime, ne dėl išorės veiksnių?
Kas yra „savaime“ ir kas yra „ne savaime“ – labai
sudėtingas klausimas. Ir, ko gero, tai susiję su faktu, kad gyvybė susiformavo
būtent Žemėje, Saulės sistemoje. Čia vyksta tokie cikliški astrofiziniai
procesai, Žemė apsisuka apie savo ašį per 24 valandas, todėl būna diena ir
naktis. Žemė dar apsisuka ir apie Saulę per metus, todėl keičiasi metų laikai.
Nedėčiau galvos, bet labai tikėtina, kad primityvios
gyvybės formos, kurios iš pradžių buvo visiškai net ne ląstelinės, tik vėliau
susikūrė ląstelė, ir tokia vienos ląstelės gyvybė egzistavo milijonus metų, kol
sugalvojo, kad gal čia galim pagudrauti: jeigu mes būtumėm ne viena ląstelė, o
dvi ląstelės, mes truputį kitaip gyventume, viena kitą pastiprintume. Tai tos
primityvios formos jau tikriausiai pradėjo reaguoti į aplinką. Ir kadangi tai
vyko nuolat, metai, dešimtmečiai, šimtmečiai, tūkstantmečiai, milijonai metų
praėjo ir per tą laiką išoriniai veiksniai internalizavosi. Kas visą laiką vyko
išorėje, staiga... Na, ne staiga (juokiasi), bet perėjo į vidinius
procesus. Ląstelės ėmė reaguoti į išorinio laikrodžio tiksėjimą, cikliškumą...
Koks čia būtų geras pavyzdys? Rezonansas? Jeigu pastatytume
du kamertonus vieną prie kito ir vieną kamertoną užgautume, jis pradėtų
vibruoti, tai po kurio laiko ir kitas pradės vibruoti, nes garso bangos, oro
virpesiai sklinda, ir jis ims reaguoti. Tai gal nėra tinkamiausias pavyzdys,
bet iš esmės kažkas panašaus, ko gero, nutiko su gyvąja gamta. Ji pradėjo
reaguoti į tokį labai esminį aplinkos faktorių. Gyvi organizmai ėmė suprasti:
dabar yra diena, dabar yra šilta, dabar palanku vystyti biochemines reakcijas;
o dabar yra naktis, dabar saulė nešviečia, dabar nėra ultravioletinių
spindulių, todėl dabar labai patogu replikuoti DNR, nes neįvyks mutacijos. Taip
tas reiškinys internalizavosi, ląstelė, visiškai neturėdama jokio proto,
pradėjo suprasti, kad naudinga taip prisitaikyti prie aplinkos.
Ir jau yra aptikta konkrečių ciklų pavyzdžių?
Toks klasikinis pavyzdys, gerai išnagrinėtas ir žinomas,
yra cirkadiškumas, cirkadinis ritmas. Tas circa diem reiškia „apie
dieną“, „aplink dieną“. Daugybė procesų keičiasi per 24 valandas. Mes esam
vienokie žmonės, dabar sėdėdami ir kalbėdami, bet praeis kokios aštuonios
valandos ir mes miegosime. Ir jeigu kas nors tada pažvelgtų tokiu visiškai
naiviu žvilgsniu, nežinodamas, kas tas miegas, sakytų, kad tai yra du visiškai
skirtingi žmonės. Miegantysis gal atrodytų kaip negyvas.
Taip, šiek tiek negyvas.
Taip, taip. Ir jeigu tirtume smegenų veiklą – ji visiškai
kitokia, jeigu tirtume kepenų veiklą – visiškai kitokia. Temperatūra
pasikeičia, viskas smarkiai pasikeičia. Cirkadiškumas yra paprasčiausias,
geriausiai ištirtas ciklinis procesas. Jis žmonijai jau buvo žinomas prieš 300
metų. Gėlės aprašytos, jų heliotropizmas: gėlės sukasi pagal saulę, kai kurios
gėlės susiskleidžia, paskui vėl išsiskleidžia. Visa tai cirkadiškumo
pavyzdžiai. Visa gyvoji gamta yra cirkadinė, visi gyviai, kuriuos pasiekia
saulės šviesa. Vandenynų gelmėse gyvybė irgi turi kažkokius savo ritmus, nors
jų nepasiekia saulės šviesa, ko gero, ten...
Pagauna kitokius signalus.
Taip, ten kitaip, ko gero, jie reaguoja į kokią nors
gravitaciją ar panašiai. Bet iš esmės dalis išorinės gamtos kismų
internalizavosi ir tapo labai svarbia sudėtine gyvybės egzistavimo dalimi. Ko
gero, labai daug procesų susiję su tais cikliniais virsmais. Čia aš nieko naujo
nepasakau, bet esmė ta, kad epigenetikams visi šitie cikliniai dalykai yra
absoliučiai nežinomi, epigenetikai cikliniais procesais visiškai nesidomi, jų
nesupranta.
Dar grįžkime prie epigenomo. Tai epigenomas yra
tas pats genomas, tiktai kitu žvilgsniu, aš taip suprantu?
Taip, genomas su tam tikrais priedais. Jūs galit
įsivaizduoti, kad, sakykime, moteris nešioja auskarus arba žiedus, ar dar
kokius nors papuošalus. Taip sakant, jie yra tam tikri priedai.
Gerai, bet auskaras tai jau nebe moters kūno
dalis, o tas „epi-“...
Taip, na, tam tikri priedai. Yra plika DNR grandinė, kuri
susideda iš keturių rūšių nukleotidų...
Tačiau tas genomas nėra plikas, jis glūdi ląstelėje. Nėra
taip, kad genomas būtų įmestas į ląstelės branduolį ir ten tūnotų
nepriklausomai. Kartais jį palygina su makaronų sriuba, kurioje visko
primaišyta. Ne, tas genomas įpakuojamas, jis užima... Tam tikros genomo dalys
užima tam tikras vietas, ten yra tam tikra tvarka. Genomas yra susijęs su
baltymais, jis suvyniotas į tam tikras baltymines struktūras, kurios jau yra
epigenomo dalis. O ta pradinė epigenomo dalis, kuria mes domimės, tie epigenomo
sluoksniai, yra arčiausiai prie DNR, tiesiog lyg ir sudedamoji DNR dalis, lyg
ir tas pats cheminis darinys, tiktai truputį kitokios funkcinės būsenos.
Aš sakiau, kad vystymasis yra epigenetinis procesas. Net
suaugusio individo ląstelės diferencijuojasi iš kamieninių ląstelių,
pavyzdžiui, kraujodara iš kamieninių ląstelių per daugybę vystymosi stadijų
prigamina daug įvairių kraujo kūnelių. Taigi, ir suaugusiojo organizme
epigenomai keičiasi smarkiai, drastiškai. Tačiau klasikinis suvokimas sako, kad
kai iš kamieninės ląstelės susiformuoja limfocitas ar neutrofilas, ar
monocitas, tai nuo tada jau tie epigenetiniai profiliai nebesikeičia. Tada jau
lyg iškalta akmeny – viskas, ląstelė susiformavo, atlieka tam tikras funkcijas,
ji atidirbs, žus, ir baigta.
O tas vidaus ciklinis procesas buvo didžiulis netikėtumas.
Man, pavyzdžiui, reikėjo persilaužti, kad pradėčiau įsivaizduoti, kas čia
dedasi, kodėl tie cikliniai procesai vyksta, kur juos kišti, kaip viską
suderinti ir taip toliau, ir taip toliau. Tai, ką aš dabar kalbu, jums
greičiausiai nepadarys įspūdžio, nes jūs neturėjote susiformavusio požiūrio. Aš
pats penkiolika metų galvojau, kad tie dalykai nekinta, kad ten jokio
cikliškumo neužuosi, nerasi nė su žiburiu. Ir staiga paaiškėjo, kad tie
procesai gali būti cikliniai! Ir aš pats, žiūrėdamas į mūsų eksperimentų
rezultatus, tuo negaliu patikėti. Man atrodo, kad mes kažką „suchimičinome“,
kažką ne taip padarėme ir štai – anomalija.
O kaip tie atradimai atrodo? Jūs fiksuojate
konkrečius epigenomų pokyčius?
Mes tiriame tą patį individą ir kas tris valandas visą parą
imame kokio nors audinio ar kraujo pavyzdžius. Tai toks visiškai netipiškas
epigenetinis eksperimentas, jo niekas nedarytų, nes kam gi taip daryti: vieną
kartą ištiri ir viskas, – ar ne? O mes sakom „ne“. Mes tiriame tiksliai – 3
valandą, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 – aštuoni kartai susidaro, imame mėginius iš
to paties individo ir pagal nulinę hipotezę, tą neigiamą hipotezę, neturėtume
aptikti jokių epigenetinių pokyčių. Tačiau mes juos matome, mes pastebime, kad
kai kurie tie pokyčiai yra cikliniai.
O kokie tai pokyčiai?
Kinta modifikacijos lygis, dabar mes tai matome...
Taip, bet kas tai yra? Kismas vyksta atomų
lygmeniu ar stambesniu?
Ne, tai yra molekulių lygmenyje. Mes tiriame DNR citozinus
ir pamatome, kad toje vietoje modifikuotų citozinų yra 50 procentų, po trijų
valandų – dar 50, o dar po trijų valandų – jau 53...
Toje pačioje ląstelėje?
Mes tiriame daug ląstelių, paimame apie 100 tūkstančių
ląstelių kiekvieną kartą ir tokį vidurkį nustatome, kiek maždaug būtent toje
genomo vietoje yra epigenetinių modifikacijų.
Keičiasi molekulės atšaka, ji tampa vienokia
arba kitokia?
Taip, taip, taip. Prie nukleotido yra toksai priekabukas,
metilo grupė, pavyzdžiui, ir mes ištiriame, kad iš tų 100 tūkstančių ląstelių
pusė – 50 tūkstančių – toje konkrečioje vietoje tarp trijų milijardų nukleotidų
turi tą priekabuką, o 50 tūkstančių neturi. Tada tiriame toliau, žiūrime, kad
po 12 valandų jau ne 50 procentų, bet 53, jau 53 procentai turi tą priekabuką.
Pažiūrim dar po 12 valandų – vėl grįžta prie 50 procentų.
O trys procentai – čia daug ar nedaug?
Iš vienos pusės, lyg ir nedaug, bet kai pagalvoji, kad
jeigu šitas procesas, šitas epigenetinis laikrodis, sutriktų ir nukryptų nuo 50
iki 53, čia sustotų, negrįžtų prie 50, o per kitą ciklą nuo 53 pakiltų iki 56
ir vėl negrįžtų atgal, vėl sustotų, tada nuo 56 pasiektų 59, tai per kelis
ciklus nuo 50 nukryptų iki 70. Aš sakyčiau, kad 20 procentų jau ryškus pokytis,
ląstelėje daug kas pasikeistų: ji gali suvėžėti, gali numirti...
Taip, suprantu. Dėl to ilgainiui Čade gali
kilti revoliucija. O kaip manote, kokio pobūdžio jėga priverčia epigenomą
modifikuotis?..
(Juokiasi) Jėga yra tokia, kad...
Susiformavo tie visi procesai, ir epigenomai yra tiems cikliniams procesams
pavaldūs. Ląstelei kažkodėl reikia atlikti tuos ciklinius judesius, kažkodėl to
reikia, kažką ląstelė iš to gauna. Taip sakant, evoliuciniu požiūriu aš galiu
spekuliuoti daug visokiausių dalykų, kad primityvios gyvybės formos kažką
truputį pasiėmė iš gamtos ciklų...
Gerai, priežastį galėtume ilgai spėlioti, bet
žvelgdami paprastai, jūsų metodu, kur epigenome ieškotume to laikrodžio?
Ai, tai ląstelės mašineriją galime įsivaizduoti kaip didelį
malūną ar krumpliaračių sistemą. Epigenomiką nebūtinai reikia atsieti nuo kitų
ląstelėje vykstančių dalykų. Ląstelėje vyksta, pavyzdžiui, genų transkripcija,
jos genai, tos DNR sekos, perrašomos į RNR molekules, tai vadinasi
transkripcija. Paskui iš tų transkriptų, naudojant visą sintezės mašineriją,
padaromi baltymai – transliacija. Vyksta, mes jau kalbėjome apie tai,
epigenetinė reguliacija, transkripcija, transliacija, daug visokių metabolinių
procesų. Ir visi tie procesai juda aukštyn žemyn, visos transkripcijos ir
transliacijos, ir metabolizmas yra glaudžiai susiję. Tarp jų veikia dantračių
sistema, įvairiausių dantračių sistema, kurioje vienas dantratis truputį
pastumia kitą, tas pastumia trečią, šis pastumia ketvirtą, o dešimtas dantratis
grįžta prie pirmojo ir sukteli jį savo ruožtu. Dantračių sistema – taip suorganizuota
ląstelė. Ir epigenetika yra tos dantračių sistemos dalis.
Šitas supratimas man buvo labai netikėtas, didelis dalykas.
Tai, ką aš dabar pasakoju, atrodo labai paprasta. Iš tikrųjų, dėl mūsų
įsivaizdavimo, kad yra štai taip ir negali būti kitaip, kai kuriuos dalykus
psichologiškai būna labai sunku permąstyti iš naujo.
Be abejo. Ir jūsų žvilgsnis yra išties
šviežias, jeigu lygintume jį su tokiu statišku požiūriu, kad štai yra
struktūra, ir mes ją dabar tyrinėkime statiškai. Bet man vis tiek labai įdomu,
kaip galima paaiškinti tą dantračių sukimosi cikliškumą. Ar mes pamatome, kad
sutemo naktis, ir tada visas kūnas prisitaiko prie nakties, todėl kiekviena
ląstelė atitinkamai internalizuoja tamsos aplinką, ar vyksta kažkaip kitaip?
Tie dalykai jau taip giliai įsišakniję, kad aplinką galime
pašalinti visiškai.
Ir ląstelė atsimins ciklus?
Taip, taip. Galima net ląsteles auginti lėkštelėje, laikyti
termostate, ir jos toliau tiksės. Jos tiksi savo ritmu, kuris yra duotas. Kol
ji gyva, tol tiksi. Tie evoliuciški mechanizmai labai stiprūs. Visa gyvybė lyg
ir atkartoja tokius pat, jau žymiai didesnius astrofizinius procesus. Jeigu
gyvybė būtų susiformavusi ne Žemėje, ne Saulės sistemoje, o kažkokioje kitoje,
kur viskas greičiau sukasi, viskas kitaip susidėlioja, ta gyvybė būtų kitokia.
Patys principai galbūt ir panašūs, bet iš esmės būtų ir labai daug skirtumų,
susijusių būtent su šitais cikliniais dalykais. Tų ciklų trukmė, amplitudės
būtų kitokios. Aš taip spėju, to neįmanoma patikrinti.
Esu girdėjęs, kad gimusieji lapkričio mėnesį
vidutiniškai gyvena ilgiau negu žmonės, gimę kitais mėnesiais. Iš to kyla
visokių spekuliacijų: gal veikia kosminė spinduliuotė ar dar kas nors. Vėlgi
statistika – didžiausias melas, bet jeigu nuokrypių išties yra, tai galbūt šia
tema galima pamąstyti?
Aš nežinau, ar iš tikrųjų tai galima susieti. Labai daug
dalykų lemia, kad tu gimsi lapkričio mėnesį. Dar yra visokie imuniteto
formavimosi niuansai. Gal yra daugiau šansų, kad tu susirgsi vasario mėnesį,
kai imunitetas jau bus šiek tiek susiformavęs, tau bus daugiau šansų išlikti.
Gali būti daugybė visokiausių paaiškinimų. Tas pats pastebėta su kai kuriomis
psichikos ligomis: tarp sergančiųjų šizofrenija žymiai daugiau yra gimusių
žiemos pradžioje – sausio, vasario, kovo, gal net balandžio mėnesiais. Šis
efektas nėra labai ryškus, bet ištyrus šimtus tūkstančių ar milijonus, o tai
ištirti labai paprasta, net mažas skirtumėlis tampa labai statistiškai reikšmingas.
Kaip mes jį interpretuosime?
Yra, pavyzdžiui, viena laboratorija Jungtinėse Valstijose,
kuri viską aiškina per imuninę sistemą: vyksta imuniniai pokyčiai ir atsitinka
taip, kad žiemą nėščios moterys dažniau perserga gripu, kuris pradeda siausti
lapkričio, gruodžio, sausio mėnesiais, tai gali pakenkti smegenų vystymuisi ir
atsiliepia vėliau, po 10, 15, 20 metų, todėl jų vaikai turi didesnį šansą
susirgti. Galima visokias kitokias eretines idėjas skleisti, sakyti, kad veikia
Zodiako ženklai... Koks tas pseudomokslas?
Astrologija.
Taip, taip, astrologija. Galime sakyti, kad čia yra
astrologinis dalykas, taip susidėliojo planetos, ir tu gimei tokiame ženkle,
ten susidarė ypatingas kampas tarp planetų ir panašiai. Galime visaip aiškinti
šitą dalyką, ar ne?
Taip, taip.
Svarbu kelti klausimą, jau minėjau tą dalyką: ar mes galime
sugalvoti eksperimentą, kuris leistų patvirtinti arba paneigti hipotezę. Kol to
negalime padaryti, visa tai tėra blefas, visa tai tėra spekuliacijos, tušti
samprotavimai, būrimas iš tirščių.
Taip, bet štai jūs domitės daile. Egzistuoja
įvairių nemokslinių dalykų: menas, poezija... Jie irgi yra gyvenimo dalis ir
bent jau kaip išorės veiksniai veikia mūsų genetinę matricą. Todėl nedraudžiama
apie juos kalbėtis, tačiau kad postuluotume kokią nors hipotezę, reikia tam
tikro sąmoningumo ir tikslumo. Ir dabar jūs, paskyręs nemaža laiko ir pastangų
mąstyti apie epigenomą ir tyrinėti jį įvairiais būdais, ar pastebite, kad tai
keistų jūsų bendrą pasaulio suvokimą, pasaulėvaizdį? Kas tai yra, ką jūs
jaučiatės atradęs?
Na, galima sakyti, kad aš tiriu žmogaus epigenomus, bet iš
esmės mes tiriame pačius save. Bandydami pažinti gamtą, mes stengiamės pažinti
save. Ir dalis žavesio kyla iš to, kad tu, ko gero, akivaizdžiau supranti, kas
iš tikrųjų yra žinoma, o kas iš tikrųjų yra nežinoma, kas yra mitas, kas yra
tiesa, kuo galime tikėti, kuo negalime tikėti.
Ir tai dažnai atsiskleidžia per asmeninę
išraišką. Žmogus savo gyvenimo būdu demonstruoja tai, ką suvokė tyrinėdamas
kaip mokslininkas. Ar jūs esate patyręs tokių įžvalgų?
Tradicinėje epigenetikoje atsitiktinumo, stochastiškumo
elementas yra labai stiprus. O mano misija ir toks jau besiformuojantis stilius
yra atkovoti vis daugiau teritorijos iš stochastiškumo ir parodyti, kad tai yra
determinuota, kad mes galime nuspėti. Sakykime, labai konkretus pavyzdys yra
senėjimas. Visi mes senstame, bet senstame skirtingai. Didžiulė mįslė, kodėl
mes skirtingai senstame, kas čia turi įtakos. Mokslas tegali konstatuoti faktą,
kad mums pasenus išryškėja įvairių skirtumų, tačiau jų prognozuoti nepajėgia. O
mes sakome, kad galbūt pajėgsime.
Mūsų metodai, mūsų požiūris, mūsų žiūros kampas galbūt leis
prognozuoti skirtingus senėjimo scenarijus. Taip mes judame iš atsitiktinumo į
determinuotumą. Mūsų gyvenimo būdas iš esmės turi įtakos sveikatai: ar mes
susirgsime, ar nesusirgsime ir panašiai. Tai turi įtakos, tai yra įrodyta.
Jeigu sveikai maitinamės, jeigu sportuojame, tai iš tikrųjų keičia gyvenimo
trukmę, gyvenimo kokybę. Tai yra faktas kaip blynas.
Keblumas tas, kad tiriamos populiacijos, su vienu žmogumi
tokių tyrimų nepadarysi. Mes pasirenkame šimtą žmonių ir sakome: „Jūs gyvenkite
sveikai, o jūs – nesveikai.“ Arba ištiriame populiaciją ir sakome: „Štai
šitie gyveno sveikai, o šitie – nesveikai.“ Matome, kurie gyveno ilgiau,
ir panašiai. Ir matome, kad tos grupės, nors ir persidengia, bet viena labai
akivaizdžiai pasistūmėjusi nuo kitos. Problema kyla iš to, kad jos vis dėlto
persidengia: tu gali labai sveikai gyventi ir sveikai maitintis, bet vis dėlto
pakliūti į grupelę, kuriai tos pastangos neturėjo didelės įtakos.
Taip. Yra universalių dalykų, bet ne tiek jau
daug. Pavyzdžiui, norint sveikiau ir ilgiau gyventi, pirmiausia, jeigu rūkai,
verta mesti rūkyti, antra – daugiau judėti, ir trečia – sumažinti cukraus
vartojimą. Visi kiti patarimai kelia daugiau abejonių.
Taip, taip, taip, visiškai sutinku.
Štai todėl rinkoje ima rastis pasiūlymų:
„Ištirsime jūsų genomą ir pagal jį sudarysime jums dietą.“ Arba iš genomo žada
pasiūlyti ne tik dietą, bet ir gyvenimo būdą, dienotvarkę, dar ką nors. Kaip
jums tai?
Visa tai yra blefas. Kad mes jums ką nors „nustatysime ir
labai kietai rekomenduosime“ – tai yra didžiulis blefas. Tai šarlatanizmas. Gal
gali kažką truputį patarti į tą pusę, bet iš esmės tai nieko nekeičia. Aš labai
nustebčiau, jeigu tai iš tikrųjų būtų rimtas dalykas, jei kas nors galėtų ką
nors rimto pasiūlyti.
Taip, esant kokiems nors esminiams metabolizmo sutrikimams,
kad ir fenilketonurijos atveju, gydytojas pasakys, kad maiste negali būti
fenilalanino. Ir jeigu tu jo išvengi – viskas puikiausiai. Čia nuostabus
pavyzdys. Tačiau kiek yra tokių pavyzdžių? Vienetai. Ir jeigu man kas nors
pažadės ištirti ir rekomenduoti, ką valgyti – lašinius ar silkę, – tai yra
blefas.
Ne blefas yra tai, kad net labai viską prisižiūrėdamas,
sveikai gyvendamas, tu nesi apsaugotas nuo kai kurių dalykų, kuriems gyvenimo
būdas gali visiškai neturėti galios. Pavyzdžiui, gali numirti nuo aneurizmos
arba susirgti vėžiu, nors nebuvo jokių aplinkos rizikos veiksnių. Tokių dalykų
mes negalime atmesti. Tačiau grynai statistiškai imant, jeigu laikaisi tų, aš
visiškai su jumis sutinku, kelių paminėtų principų, tai truputį stumteli save,
taip sakant, toje bendroje populiacijoje, sau statistiškai pridedi, nežinau, 6,
8, 10 metų prie gyvenimo trukmės. O visa kita yra neaišku.
Yra atlikta ilgaamžių tyrimų. Atrinkti labai ilgai gyvenę
šimtamečiai, aiškintasi, ką jie turi tokio stebuklingo, kad taip ilgai gyvena.
Ištraukia juos iš visokiausių užkampių, išgyvenusius šimtą metų, ir labai
kruopščiai tiria – tiria jų genomus, renka anamnezes, aiškinasi, ką valgė, ką
gėrė, ką veikė ir panašiai. Ir kas paaiškėja? Genome nerandama ko nors labai
ypatinga, bent jau iš to, ką galima rasti, nieko ypatinga nėra. Daugelis gyveno
iš tikrųjų visiškai ne taip, kaip rekomenduojama – ir pagerdavo, ir parūkydavo,
ir valgydavo riebiai, ir nesukdavo smegenų dėl nieko, – nebuvo jie etaloniniai
sveikuoliai, visiškai ne.
Bet žiūrint populiacijų lygiu, tie trys paminėti dalykai,
ko gero, vaidina didelį vaidmenį.
Gerai. O ką dar epigenomo tyrinėjimai jums
atskleidžia apie pasaulį?
Ką tai atskleidžia apie pasaulį... (Galvoja) Vis
dėlto tai atskleidžia... tam tikrą gyvybės aspektą, kuris yra, ko gero, labai
svarbus.
Gyvybės aspektą, gerai. O ką – apie
determinizmą? Viskas yra nulemta, ar yra kažkas daugiau?
Na, žiūrint, kaip tą „daugiau“ įsivaizduoti.
Jūs vedate tokio elementaraus priežastingumo
link – viskas turi priežastis ir jos sukelia nuoseklias pasekmes. Tačiau taip
vėl grįžtame prie esamos paradigmos: yra genomas, kurį veikia aplinka.
Nagrinėjant epigenomą ir visus jo vidinius dėsnius, vienintelis veiksnys,
galintis kaip nors pakeisti jo determinizmą, yra išorė. Galime įsivaizduoti,
kad žmogus nesibaigia savo kūnu, ir matyti, kad jis labai susijęs su kitais
žmonėmis, su aplinka, kurią vartoja, kurią internalizuoja ir fiziškai, ir
psichologiškai. Tačiau visada liks dar tolimesnė išorė, kurios taip lengvai
neaprėpsi ir neinternalizuosi. Iš jos gali žiebti kokia nors jėga – fizinė, ne
mistinė jėga: radiacija, chemija ar dar kas nors, – ir ji sukels mutaciją ar
pakreips metilizaciją...
Galiu pateikti įdomų pavyzdį apie natūralų eksperimentą su
dvyniais. Didžiuma identiškų dvynių auga kartu, ir jie angliškai vadinami monozygotic
twins reared together. Bet yra kita dvynių kategorija, kurie dėl
įvairiausių priežasčių išskiriami. Yra toks labai įdomus dokumentinis filmas
apie trynukus „Trys identiški nepažįstamieji“.
Apie identiškus trynukus?
Aha, ir jie buvo atskirti tik gimę. Tai išvis retenybė, kad
trynukus išskirtų. Dažniau išskiria dvynius ankstyvoje vaikystėje ar
kūdikystėje, ir jie auga visiškai nežinodami vienas apie kitą. Yra tokia
kategorija – atskirai auginti monozigotiniai dvyniai. Jie pakliūva į skirtingas
šeimas, juos skirtingai auklėja, jie valgo skirtingą maistą, jie turi skirtingų
draugų, jie nežino vienas apie kitą. Ir kada nors jie vis dėlto susitinka, gali
būti praėję kokie trys dešimtmečiai ar daugiau, kai jie pirmą kartą vienas kitą
pamato. Įdomiausia, kad jie būna nuostabiai panašūs vienas į kitą.
Dar įdomesnis dalykas, kad jeigu lygintumėte monozigotinius
dvynius, augintus kartu, kurių genomai panašūs ir aplinka panaši, ieškotumėte
įvairiausių skirtumų, tirtumėte įvairiausius dalykus, sakykime, ūgį, svorį,
visokius psichofiziologinius matmenis, odos varžą, kraujospūdį, psichometrinius
duomenis, asmenybės tipus ir taip toliau, tai pamatytumėte, kad jie labai
panašūs, nors yra ir tam tikrų skirtumėlių. Kuo toliau jūs einate nuo
fiziologijos prie psichologijos, tuo tų skirtumėlių daugiau. Pavyzdžiui,
politinės pažiūros jau gana smarkiai skiriasi, nors galvos smegenų
encefalogramos beveik identiškos. Na, suprantama, kuo daugiau fiziologijos, kuo
daugiau grynai kūniško prado, tuo daugiau panašumų, o kuo toliau lendi į
asmenybę, ten prasideda dievai žino kokie dalykai, daug visokių faktorių
persipina. Tie žmonės vis tiek lieka labai panašūs, jie žymiai panašesni vienas
į kitą, negu du visiškai genetiškai nesusiję individai, bet skirtumų vis
daugėja krypstant nuo fiziologinių savybių prie psichologinių ar sociologinių.
Dabar kita grupė – atskirai užauginti monozigotiniai
dvyniai. Jie susitinka ir juos irgi taip pat ištiria. Tai labai reti variantai,
na, bet visoje Amerikoje buvo surinkta 50 tokių porų. Ir ką jūs galvojate? Juos
irgi ištyrė tuo pačiu principu – visus fiziologinius, psichologinius,
sociologinius parametrus. Jų genomai identiški, o gyvenimo aplinkos skirtingos.
Kaip jūs prognozuotumėt, kas atsitiks su šituo duomenų piltuvėliu?
Matyt, jis reikšmingiau skirsis ir fiziologijos
lauke. Dėl aplinkos.
Jūs sakote, jisai turėtų būti platesnis, skirtumų turėtų
būti daugiau, nes aplinka skirtinga?
Na, turbūt?
Tai štai, angliškai sakant, lo and behold, tų
skirtumų yra lygiai tiek pat, kiek anoje kategorijoje. Tas faktas, kad jie augo
skirtingose aplinkose, nepadarė jokios esminės įtakos. 80 procentų visų
parametrų, kuriuos tyrė, iš esmės rodo lygiai tokį patį skirtumų lygį,
suprantate? Čia yra tokio dydžio skirtumas, ir ten yra tokio dydžio skirtumas,
nors šiuo atveju jis būti didesnis, kadangi aplinka skyrėsi, tačiau to nėra.
Taip, nuostabu, aišku. „Aplinka“ yra plati
sąvoka, bet vis tiek galime įsivaizduoti, kad jie valgė kitokį maistą, laikėsi
kitokio režimo, daugiau ar mažiau būdavo saulėkaitoje, bet tai niekaip
nepaveikė jų fiziologijos, kurią valdo genomas. O politinės pažiūros...
Encefalogramos neparodo politinių pažiūrų, nors neurofiziologai turbūt sakytų,
kad kada nors parodys.
Visiškai galimas dalykas. Bet iš esmės, tai tik rodo, kur
nebesueina galai. Čia vienas tokių paradigmatinių paradoksų, nes mes
pripažįstame, kad aplinkos faktoriai svarbūs, nes ne visus fenotipinius
skirtumus galime paaiškinti genetiniais skirtumais, mums reikia aplinkos
faktorių, kad paaiškintumėme tuos dalykus.
Tačiau atlikus šitą puikų, gamtos sugalvotą, na, truputį
žmonėms prisidėjus, eksperimentą, paaiškėjo, kad galai nesueina. Tada
griebiamasi visokių gudrybių, kuriamos teorijos, kurias sunku įsivaizduoti
realistiškai, kad užpildytų šitą spragą, kad būtų išvengta šito prieštaravimo.
Čia yra aiški anomalija, ir tą anomaliją labai protingi žmonės bando
nuaiškinti. Nuaiškinti, nežinau, koks geresnis lietuviškas žodis būtų.
Geras, tinkamas žodis.
Na, tariamai paaiškinti, bet iš tikrųjų kažkaip nuaiškinti,
kad nesugriūtų visas pastatėlis.
Toks eksperimentas apskritai kelia abejonių dėl aplinkos
faktorių svarbos. Ir aš neneigiu, kad yra labai stiprių aplinkos veiksnių,
sakykime, radiacija ar ten koks nors...
Smūgis į pakaušį kietu buku daiktu.
Taip, būtent. (Juokiasi) Yra tokių dalykų, bet jeigu
viskas vyksta daugmaž normaliai, tai paaiškėja, kad jų svarba menksta...
Gerai, bet kaip atsakytumėte, kodėl vienas to
paties genomo individas suserga vėžiu, o kitas – ne. Vis tiek prieisime prie
aplinkos.
Ne, nebūtinai kalta aplinka. Reiškia, kad be aplinkos
kažkas dar vyksta ir paverčia tuos du organizmus fenotipiškai skirtingais. Tuo
ir yra žavi epigenetika, kad mums visiškai nereikia aplinkos faktorių, kad
paaiškintume, kodėl va tie du medžiai, kurie gali būti genetiškai identiški ir
auga per metrą vienas nuo kito, atrodo labai skirtingai. Aš truputį
pamanipuliuosiu genomu dirbtinai arba tai gali įvykti ir be mano įsikišimo, ir
kils esmingų fenotipo skirtumų. Vien dėl manipuliavimo epigenomu.
Gerai, tačiau manipuliavimas veikia iš išorės,
tai išorinis veiksnys.
Ne, nebūtinai. Laikrodis gali nustoti tiksėti arba imti
kitaip tiksėti dėl įvairiausių priežasčių, kurios nebūtinai yra egzogeninės. Ir
šiame etape nėra taip svarbu, ar priežastys yra egzogeninės, ar endogeninės, ar
veikia jų derinys.
Įdomu.
Kol kas svarbu tik nustatyti, kad taip įvyko, kad tas
laikrodis ėmė tiksėti truputį kitaip, ir mes galime prognozuoti, žiūrėk, ta
ląstelė ar tos ląstelės suvėžės po trejų metų, nes laikrodis sako: „Žinot,
chebra, mūsų reikalai prasti.“ O mes galime prognozuoti, kad prasidės toks
procesas. Kodėl laikrodis pradėjo kitaip tiksėti – čia jau bus kitas klausimas.
Jeigu iš tikrųjų aptiksime ryšį tarp to tiksėjimo pokyčio ir, sakykime, vėžio
ar kitos ligos, jeigu nustatysime tokį ryšį, tada bus labai prasminga gilintis
toliau ir stengtis suprasti, kodėl jis pradėjo blogai tiksėti. O jeigu mes to ryšio
nenustatysime, tada šitą hipotezę atmesime ir galvosime apie naują teoriją.
O kokioje šitos hipotezės stadijoje jūs esate?
Mes esame tokioje... Suprantate, tai yra visiškai nauja.
Tai nauja mums patiems, mes neturime ko paskaityti, tokių dalykų niekas nėra
daręs, apie tai niekas nėra kalbėjęs, apie tai niekas nėra rašęs. Mes esame
tokioje stadijoje, kurioje eksperimentuojame, kurdami taisykles, iš tikrųjų.
Turime mokytis iš savęs, iš savo klaidų ir bandyti suprasti, kaip vis dėlto
reikia atlikti tą eksperimentą.
Čia kalbėjomės apie inžinerines problemas ir labai
sudėtingus eksperimentus, kurie būtų ypač brangūs. Mums tenka apsieiti su
eksperimentais, kainuojančiais, na, vidutinis projektas, sakykime, kainuoja du
milijonus dolerių, toks jau geras, nelabai didelis, aišku, bet darbinis
projektas. Tenka tilpti maždaug tokiuose rėmuose. Tai štai, kad tilptume
tokiuose rėmuose, mes negalime padaryti laplasinio eksperimento, turime būti
labai išrankūs, pataikyti į tašką, netirti viso epigenomo, bet ištirti milijoną
jo vietų, nors turėdami neribotas galimybes tirtume visą epigenomą. Dabar mes
to negalime, turime susiaurinti regos lauką, nukreipti jį į tam tikras vietas,
kuriose labiausiai tikimės aptikti tas tiksėjimo problemas.
Kaip tokias vietas aptikti?
Eini visokiausiais ratais, racionalizuoji, svarstai. Mes
turime labai aiškų modelį. Konstruojame galimybių tikrovę ir spėjame, kad pagal
modelį, pagal mūsų teoriją turėtų kilti tokių ar anokių problemų. Mes jas
nuspėjame ir bandome patikrinti eksperimentu, ar iš tikrųjų taip yra, ar
spėjimai teisingi. Kuo tie spėjimai būna labiau netikėti, kuo jie labiau
stulbina, kuo ta teorija keistesnė, kuo klasikinė paradigma labiau sakytų: „Jūs
išprotėjote!“ – tuo geriau. Jeigu tie dalykai pasitvirtins, tai bus tiesiog
nuostabu. Toks pavyzdys iš fizikos buvo Einsteino teorija, kai jis pasakė:
„Žiūrėkite, kai bus Saulės užtemimas, šviesa atsilenks, nulinks kieto kūno
kryptimi.“ Tokia mintis visiškai neatitiko tuometės paradigmos. Išmatavo, kai
pasitaikė proga – tikrai!
Užsiminėte apie savo eksperimentus su kraujo
ląstelėmis, kai epigenomo metilizacija svyravo nuo 50 iki 53 procentų. Tai gal
čia jau yra daugiau nei plika hipotezė?
Ne, ne, mes bandome sukurti teoriją, kuri apimtų kuo
plačiau. Tai nėra, sakykime, šizofrenijos epigenetikos teorija. Mes
neapsiribojame psichikos ligomis, bet darome prielaidą, kad tie patys
mechanizmai veikia ir vėžio atveju. Gali būti įtrauktos skirtingos genomo ar
epigenomo vietos, bet pats principas, pats bazinis mechanizmas tinka visoms
ligoms. Taškas.
Be to, mes dar sakome: „Ne, mūsų apetitas yra dar didesnis,
mums neužtenka ligų, į savo tyrimų lauką norime įtraukti ir senėjimą, ir
vystymąsi.“ Trys fundamentalios problemos biomedicininiuose moksluose: liga,
vystymasis, senėjimas. Norim jas visas apimti. Sakome: „Mes kuriame tokią
teoriją, kuri atskleistų fundamentalius principus.“ Vystymosi, senėjimo ir...
Iš esmės, kas yra liga? Tai yra vystymosi defektas, defektėlis, kuris
nepastebimas gimus, kuris neišlenda po 5 metų, po 15, po 20, po 30, tačiau
organizmui senstant pasiekia kritinį tašką ir – bum! – užklumpa liga.
Tie trys dalykai yra susiję, čia tik mūsų, mokslininkų ar
pseudomokslininkų, išradimas, kad juos taip suskirstome, suskaldome. Moksle
pirmas dalykas yra kuo daugiau paaiškinti kaip galima paprasčiau, o antras
dalykas – hipotezės turi būti tikrinamos, įrodomos arba paneigiamos
eksperimentais. Tai ir visas žaidimas, labai paprasta!
Anksčiau paklausiau, ar jūs epigenetikoje
remiatės kokia nors nauja kategorija. Dabar suprantu, kad į savo eksperimentus
įtraukiate laiko reiškinį. Laikas juk yra pamatinė sąvoka.
Mes įtraukiame laiką kaip vieną iš svarbių epigenominių
virsmų tvarkos principų, kuris lig šiol buvo iš esmės ignoruojamas. Mes
teigiame, kad tie epigenominiai, epigenetiniai procesai gali būti cikliniai
arba linijiniai. Labai paprasta iš tikrųjų.
Ir dar svarbi sąsaja tarp ciklinių ir linijinių procesų.
Štai žiūrime į medį. Aš apsilankiau savo tėvų sode. Mano tėvai mirę, sodas
apleistas, o aš prisimenu, kaip būdamas vaikas su jais sodinau medelius,
obelis. Atsimenu, kaip jos žydėdavo. Vyksta ciklas, sezoninis ciklas, metų
ciklas – pavasarį medžiai žydi, vasarą veda vaisius, atėjus rudeniui lapai
pagelsta, parausta, nukrenta, žiemą tas medis visai kitoks. Kitais metais – vėl
pasikartoja, kartojasi, kartojasi, ir tie medžiai dar ir sensta, sensta,
sensta. Dabar jau praėjo beveik pusė šimto metų nuo to laiko, kai juos
pasodinome. Dabar jie visiškai susenę, apkerpėję, pasikeitę. Tokie jų ciklai.
Ir jeigu aš būčiau smulkiai tyrinėjęs, sakykim, lapų
struktūrą ar vaisių formą, būčiau pastebėjęs kismą. Anksčiau obuoliai būdavo
labai gražūs, o dabar maži, sunykę, visai sulaukėję. Reiškia, tie cikliniai
procesai atspindi ir linijinius kismus, greta metų laikų cikliškumo vyksta tai,
ką mes paprasta kalba vadintume senėjimu. Epigenetiniu požiūriu susiejame
ciklinius pokyčius su linijiniais ir sakome, kad linijinius procesus galime
nuspėti iš ciklinių. Cikliniai pradeda visa tai, ir kai jie ima strigti, tampa
nebe idealūs, tada prasideda linijiniai pokyčiai. Juos mes vadiname senėjimu.
Labai paprasti principai.
Žinoma, kad obelys turi dar vieną pastebimą
ciklą: dažniausia vienais metais obuolių uždera gausiai, o kitais – menkai.
Taip, taip, ko gero, yra daugiau įvairių ciklų, dėl to
visiškai neabejoju. Anksčiau kalbėjau apie cirkadinį ciklą kaip geriausiai
ištyrinėtą, bet žinoma daugybė visokiausių kitų ciklų, kad ir ką tik paminėtas
metų laikų. Ciklai būna ilgesni ir trumpesni. Ląstelė veikia kaip hiperciklas,
kaip įvairiausių ciklų rinkinys. Jie persidengia, vienas kitą stimuliuoja arba
slopina.
Puiku. Manau, mes čia galim baigti šį savo
ciklą, nes laikas tiksi. Man būtų labai įdomu po kurio laiko sugrįžti prie
epigenetikos temos, kai jūs būsite dar toliau pasistūmėjęs. Labai gera pajusti,
kokia drąsi jūsų hipotezė, kur ji gali nuvesti.
Visos mūsų hipotezės, visos teorijos, iš tikrųjų reiškia,
kad mes imame žinomus elementus, tik truputį kitaip juos sudėliojam. Nieko
nauja neatradome, nesukūrėme iš naujo, ne. Mes naudojamės žinomais elementais,
tik truputį kitaip permetame akcentus. Mes gana įžūliai sakome tradicijai, kad
joje galiojančios taisyklės, ko gero, nesuveiks, kad tas inžinerinis principas,
net jeigu būtų neribotos finansinės galimybės, neatskleis nieko įspūdinga. Mums
reikia naujų taisyklių. Šiek tiek pakreipus galvą kartais pavyksta pamatyti
visus dalykus kitoje šviesoje.
Tai, ko gero, pats žavingiausias ir netikėčiausias dalykas
moksle. Ir grynai asmeniškai tokia patirtis – pamatyti tuos dalykus truputį
kitaip – yra didžiausia dovana. Ją tenka užsidirbti. Per daug daug metų tu
kaupi iš lėto, palengva, abejoji, dvejoji, nežinai, nežinai, nežinai, nusvyli,
kas nors sugriūva, bet ateina laikas, kai vis dėlto pasakai: „O gal iš tikrųjų
taip gali būti?“ Pats esi prie to priėjęs, evoliucionavęs ir pasiekęs tokį,
nežinau, nevadinčiau to aukštuminiu potyriu, tai nebūtinai akimirksnio ekstazė,
bet aš matau visą kelią ir žinau, kaip iki čia atėjau. Ir dėl to verta gyventi.
Daugelis mokslininkų svajoja apie revoliucinį
atradimą savo srityje, tačiau aiškiai suvokia, kad jis menkai tikėtinas. Jūsų
atvejis yra ne toks. Labai gerai.
Suprantate, mokslo revoliucijų negalima prognozuoti,
visiškai neįmanoma. Įvyks ar neįvyks, tai yra antriniai dalykai. Bet kai dirbi
neformaliai, mokslas duoda šansą, jeigu tu iš tikrųjų turi, nežinau, tam tikrą
specifinį jautrumą tiems dalykams. Tau suteikiama galimybė pamatyti reiškinius
kitaip. Ir iš esmės, visiškai paprastai ir aiškiai kalbant, tau suteikiama
galimybė nustebti, net kai esi jau užaugęs, jau gerokai pagyvenęs. Mano amžiaus
žmonės nebenustemba. O tu nustembi, ir nustembi kaip reikiant, iš esmės.
Išties, nebėra ką pridurti. Jaučiu, mes nusipelnėme aperityvo, o paskui ir vakarienės. (Abu juokiamės)
Kalbėjomės Palangoje 2020 m. liepos 14 d.
Pranešimai
